本议论对单机构临床会诊为混杂组织学子宫内膜癌（MEC）的队伍进行了分子分析。基于WHO 2020指南，一位妇科病理大众阐发72例病例适合MEC会诊要领，并使用基于DNA的法子和组织学法子对这些病例进行分子分类。肿瘤被分为：POLE突变型（13.9%）、微卫星高度不判辨/错配开采劣势型（MSI-high/MMRd，26.4%）、TP53/p53格外型（p53abnl，48.6%）、无特异性分子谱型（NSMP，11.1%）。不同分子类别而非组织学类型的复发风险不同。44%的MEC病例HER2 IHC评分为2-3+，且这不局限于p53abnl肿瘤。转录分析暴露，p53abnl和NSMP肿瘤之间有93个互异抒发基因，包括很多与先天免疫反馈和DNA毁伤开采联系的基因。天然p53abnl和NSMP肿瘤具有相同不良结局，但转录组分析揭示了可能影响这一高危群体靶向赈济的生物学互异。

议论布景

子宫内膜癌（EC）是好意思国最常见的妇科恶性肿瘤，估量2024年有67880例新发病例。尽管会诊和赈济妙技不休逾越，但在曩昔10年里，其物化率仍握续飞腾。

高等别组织学类型仅占EC病例的25%，但它们是不良生计结局的弥留因素。混杂组织学子宫内膜癌（MEC）是一种高等别癌症，宇宙卫生组织（WHO）将其界说为至少由两种不同的组织学亚型组成的癌，在苏木精-伊红（H&E）染色下可明确识别，且至少有一种亚型为浆液性或透明细胞癌。值得正经的是，左证2020 WHO界说，不再有高等别因素至少占5-10%的条件，这可能导致适合会诊要领的EC病例比以往报说念的更多。不管奈何，MEC在EC中的占比不到10%，其陌素性导致接洽临床结局的数据匮乏。现时，对“最差”的组织学亚型的赈济通常基于小范畴追念性议论，亚组分析标明，任何比例的高等别因素预示着更差的生计结局。

当今的赈济有谋划和指南纳入了分子分类，而非单纯依赖组织学，因为分子分类有可能改善EC的风险分层。此外，分子分类不错减少不雅察者之间的互异。即使在妇科病理大众中，高等别EC组织学分类的不雅察者间互异也很高。跟着分子分类在EC中的运用越来越平凡，必须毅力到对于MEC分子特征的数据有限。举例，癌症基因组图谱（TCGA）仅包括了13例MEC病例，在很多其他议论中，混杂组织学类型未与其他非子宫内膜样组织学类型分辨开来。

本议论的主要宗旨是评估临床会诊为MEC队伍的分子分类，并探讨异质性组织学推崇对分子分类实验的影响。咱们假定，除了传统的组织病理学评估，分子特征分析能够改善风险分层。

议论驱逐

议论东说念主群的东说念主口统计学和临床病理特征

在特定时刻段内接受子宫内膜癌驱开始术赈济的1723例患者中，72例（4.2%）最终的子宫切除标本会诊为MEC，且经重新审查阐发为合理的组织学会诊。这些病例的术前子宫内膜采样（子宫内膜活检或刮宫）仅在33.3%（n=24）的病例中准确会诊出MEC。在术前采样未会诊为MEC的43例患者中，16例（37%）当先被觉得是单纯的初级别（外洋妇产科定约[FIGO] 1-2级）子宫内膜样癌，2例（5%）被觉得是子宫内膜上皮内瘤变/复杂性非典型增生。临床会诊（经AE阐发）与盲法病理审查（AS）之间的组织学不一致率（混杂vs单纯组织学）为36%，与先前文件一致。基于肿瘤最终的分层分子类别，组织学不一致率莫得显耀互异（各分子类别中不雅察者间组织学不一致率分别为：POLE突变型40%，MSI-high/MMRd 32%，p53abnl 31%，NSMP 63%；p=0.39）。

MEC队伍的东说念主口统计学和临床病理信息，以及咱们机构举座的EC队伍和那些具有单纯高危组织学类型（癌赘瘤、去分化/未分化癌、浆液性癌、透明细胞癌、FIGO 3级子宫内膜样癌）的患者信息，展示于表1。MEC患者和其他高危组织学类型的子宫内膜癌患者在年齿、体重指数（BMI）、种族、淋巴血管流毒浸润（LVSI）、分期和提拔赈济方面的漫衍相同。尽管如斯，在中位随访47.5个月时刻，MEC患者的复发风险为23.6%，而高危组织学类型队伍为44.8%。咱们机构数据库中总计子宫内膜癌患者的复发风险为11.7%。

表1

MEC的分子分类具有预后酷爱

基于对代表性肿瘤组织块的组织检测，72例MEC肿瘤最终的分子分类驱逐如下：10例（13.9%）为POLE突变型，19例（26.4%）为MSI-high/MMRd，35例（48.6%）为p53abnl，8例（11.1%）为NSMP（图1A）。

图1

要是给与更有限的法子对MEC病例进行分子分类，分类驱逐有所不同。仅使用POLE测序和IHC时，病例分类如下：10例（13.9%）为POLE突变型，18例（25%）为MSI-high/MMRd，36例（50%）为p53abnl，8例（11.1%）为NSMP。仅使用DNA测序时，病例分类如下：10例（13.9%）为POLE突变型，18例（25%）为MSI-high/MMRd，28例（38.9%）为p53abnl，16例（22.2%）为NSMP。使用POLE/IHC vs仅测序法子时，有9例（12.5%）病例的分类不同。其中包括1例MSI-high/MMR IHC平素病例，1例微卫星判辨（MSS）/MMR IHC缺失病例，以及7例TP53测序野生型/p53 IHC抒发呈突变气象的病例。

按分子类别分层的混杂组织学队伍的东说念主口统计学和临床病理信息见表2。不同分子类别之间，患者和肿瘤特征莫得显耀互异。天然组织学与分子类别之间的关联未达到统计学显耀性（p=0.20），但咱们发现了分子类别可能驱动表型的迹象。浆液性/透明细胞组织学仅在MSI-high/MMRd和p53abnl肿瘤中出现，总计POLE突变型和NSMP肿瘤皆含有子宫内膜样组织学因素（图1B）。在中位随访48个月时刻，不同分子类别的复发风险有显耀互异。POLE突变型患者无东说念主复发，而MSI-high/MMRd患者的复发率为10.5%，p53abnl患者为34.3%，NSMP患者为37.5%（p=0.047）。POLE突变型队伍的无进展生计期（PFS）最高（3年PFS为100%），其次是MSI-high/MMRd队伍（3年PFS为89.5%）、NSMP队伍（3年PFS为75.0%）和p53abnl队伍（3年PFS为65.9%）；p=0.049（图1C）。违反，当左证组织学对肿瘤进行分类时，3年PFS莫得显耀互异（子宫内膜样/浆液性为82.5%，子宫内膜样/透明细胞为78.6%，子宫内膜样/浆液性/透明细胞为66.7%，浆液性/透明细胞为53.6%；p=0.1889；图1D）。在多变量分析中，分子类别（p=0.003）、分期（p<0.001）和提拔赈济（p=0.001）与PFS孤苦联系（表3）。当队伍仅限于经第二次盲法病理审查（AS）阐发为MEC的肿瘤时（n=46），生计结局保握相同。

表2

表3

MEC分子分类濒临的挑战：亚克隆/异质性染色、IHC与测序驱逐不一致、具有多种分子特征的肿瘤

在13例（18%）病例中不雅察到亚克隆p53 IHC抒发，最常见于POLE突变型肿瘤（6例POLE突变型，4例MSI-high/MMRd，3例p53abnl，0例NSMP；p=0.001）。在不雅察到亚克隆p53抒发模式的3例（9%）p53abnl肿瘤中，总计这些肿瘤测序均暴露存在TP53致病性突变（图2A，B）。72例肿瘤中有23例p53 IHC与TP53测序驱逐不一致（不一致率为32%）。对代表性肿瘤组织块进行重复IHC和测序后，11例病例的不一致问题得到管束，不一致率降至17%。在其余不一致的病例中，12例中有6例为POLE突变型或MSI-high/MMRd肿瘤。

图2

在最终分类为p53abnl的35例肿瘤中，8例在肿瘤的不同组织学因素中具有不同的p53 IHC抒发模式。其中大无数（n=7）含有p53 IHC突变抒发模式的浆液性因素和p53野生型子宫内膜样因素。在1例病例中，子宫内膜样因素具有亚克隆p53 IHC抒发模式，而透明细胞因素为p53野生型。总计这些病例DNA测序均暴露存在TP53突变。

16例（22%）病例出现亚克隆和/或异质性MMR卵白IHC抒发。在这16例肿瘤中，大无数（n=9）被分类为MSI-high/MMRd，3例为POLE突变型，2例为p53abnl，2例为NSMP（p<0.001）（图2A，B）。在MSI-high/MMRd肿瘤中，47%不雅察到亚克隆和/或异质性MMR IHC抒发，最常见的是另一种MMR卵白同期透顶缺失。只好2例肿瘤具有孤独的亚克隆MSH6抒发模式，1例肿瘤具有孤独的异质性MLH1/PMS2抒发模式（总计3例肿瘤分子检测暴露MSI-high）。

72例肿瘤中有9例MMR IHC与微卫星检测驱逐不一致（不一致率为12.5%）。对代表性肿瘤组织块进行重复IHC和MSI检测后，8例病例的不一致问题得到管束，不一致率降至1.4%。剩下的1例MMR/MSI检测不一致病例是之前已发表的1例POLE突变型肿瘤。

在最终分类为MSI-high/MMRd的19例肿瘤中，只好2例在肿瘤的不同组织学因素中具有不同的MMR IHC抒发模式。在这2例病例中，子宫内膜样因素暴露亚克隆MSH6缺失，而其他因素完好（1例透明细胞）或MSH6透顶缺失（1例浆液性）。这2例在分子检测中均为MSI-high。

此外，在19例MSI-high/MMRd病例中，36%（n=7）存在表不雅遗传MMR劣势，而63.2%（n=12）可能存在MMR突变；这与咱们机构举座队伍中84%存在表不雅遗传MMR劣势酿成赫然对比。可能存在MMR突变的肿瘤最有可能MSH6 IHC抒发格外（n=7/12）。有4例MLH1 IHC格外的肿瘤未发生高甲基化。2例出现疾病复发的MSI-high/MMRd肿瘤患者均可能存在MMR突变。

16例（22%）肿瘤具有不啻一种分子类别特征，这一比例高于先前在未经遴选队伍中报说念的3%。通过分层分子分类，6例为POLE突变型，10例为MSI-high/MMRd。总计具有多种分子特征的肿瘤均存在TP53突变和/或p53 IHC格外。2例肿瘤在POLE、MSI/MMR和TP53/p53这三个方面均有窜改。具有多种分子窜改的肿瘤具有高比例的亚克隆和/或异质性MMR IHC抒发（44%）和亚克隆p53 IHC抒发（62.5%）。尽管总计具有多种分子特征的肿瘤皆存在TP53/p53窜改，但其复发率仅为10.5%（n=2），而分类为p53abnl的肿瘤复发率为34%。与p53abnl肿瘤比拟，数目有限的具有多种分子特征的患者的PFS有较优趋势，尽管莫得统计学显耀性（3年PFS：多种分子特征肿瘤为87.5%，p53abnl肿瘤为65.9%；p=0.10）（图2C）。

其他分子和转录数据提供生物学想法及潜在赈济酷爱

MEC队伍的HER2 IHC评分情况为：12.5%（n=9）为3+，32%（n=23）为2+，40%（n=29）为1+，15%（n=11）为0。7例肿瘤左证组织学类型暴清晰不同的HER2抒发（5例子宫内膜样/浆液性，2例浆液性/透明细胞）。HER2 IHC评分与分子类别显耀联系，评分3+的肿瘤最有可能是p53abnl（77.8%），而POLE突变型占11.1%，MSI-high/MMRd占11.1%，NSMP占0%（p=0.042）。HER2 IHC评分为2-3+见于20%（n=2）的POLE突变型肿瘤，42%（n=8）MSI-high/MMRd的肿瘤，45%（n=16）的p53abnl肿瘤，75%（n=6）的NSMP肿瘤（图3A）。HER2 IHC评分与组织学无关（p=0.885；表3）。HER2 IHC评分与PFS显耀联系（评分0-1+的3年PFS为90%，2+为74%，3+为37.5%；p=0.021；图3B）。在多变量分析中，欺压分子类别、分期和提拔赈济后，HER2 IHC评分仍然是PFS的斟酌谋划（p=0.018；表3）。

图3

22例肿瘤（n = 21/65含有子宫内膜样因素的肿瘤）进行了临床雌激素受体（ER）气象免疫组化染色。其中，18例（82%）为ER阳性，4例（18%）为ER阴性。6例病例左证组织学类型暴清晰不同的ER抒发，子宫内膜样因素呈阳性抒发，而浆液性或透明细胞因素呈阴性抒发。在4例ER阴性病例中，2例为p53abnl肿瘤，2例为NSMP肿瘤。总计4例ER阴性肿瘤患者在随访时刻均被会诊为疾病复发。在18例ER阳性病例中，1例（6%）为POLE突变型，9例（50%）为MSI-high/MMRd，2例（11%）为p53abnl，6例（33%）为NSMP（p=0.10）。18例ER阳性肿瘤中有3例（17%）在随访时刻被会诊为疾病复发（2例MSI-high/MMRd，1例NSMP）。

鉴于p53abnl与NSMP MEC肿瘤具有相同的侵袭性组织学推崇和较差的临床结局，咱们试图评估转录组水平的数据，以详情基因抒发是否存在互异。对14例肿瘤（10例p53abnl和4例NSMP）进行了分析。10例p53abnl肿瘤包括子宫内膜样/浆液性（n=4）、子宫内膜样/透明细胞（n=1）、浆液性/透明细胞（n=4）、子宫内膜样/透明细胞/浆液性（n=1）。4例NSMP肿瘤包括子宫内膜样/浆液性（n=2）和子宫内膜样/透明细胞（n=2）。与NSMP肿瘤比拟，p53abnl肿瘤中参与激活侵袭和鼎新、逃幸免疫阻塞、结束复制长生、逃避助长扼制和基因组不判辨的基因抒发加多（图3C）。在p53abnl和NSMP肿瘤之间果断出93个互异抒发基因（图3D）。在p53abnl肿瘤中抒发互异最显耀且上调的基因与逃避先天免疫反馈（ARG1、SIGLE5、KIR2DL3）、逃避助长扼制（MKI67）和侵犯素反馈（IFNA1）联系。p53abnl肿瘤中其他上调的基因与通过天然杀伤（NK）细胞机制逃避先天免疫反馈联系（KIR2DL3、KIR3DL1、KIRDL2、NCR1）。p53abnl肿瘤中还有几个上调的基因与DNA毁伤开采联系（CLSPN、BRIP1、BLM、EME1、H2AX、PARP2、KPNA2）。在NSMP肿瘤中抒发互异最显耀且上调的基因与肿瘤细胞增殖和存活（TSPAN1、PKM）、肿瘤细胞搬动/鼎新（UGDH）、细胞因子开释鼎新（SOCS1）和细胞凋一火（CASP3）联系。NSMP肿瘤中上调的基因均与逃幸免疫反馈无关。因此，天然分子分类可能莫得完善预后评估，但它可能为这些高危组织学类型的肿瘤提供赈济探索的标的。

鼎新性和复发性疾病的组织学和分子特征

26例患者有31份鼎新性和/或复发性组织标本可供分析。在病理评估中，少数（17%）鼎新性/复发性标本识别出两种组织学类型。当一种组织学类型发生鼎新时，少数是子宫内膜样（16%的原发性子宫内膜样/浆液性肿瘤，17%的原发性子宫内膜样/透明细胞肿瘤）。

26例鼎新性/复发性疾病患者的肿瘤分子分类如下：2例（8%）为POLE突变型，10例（38%）为MSI-high/MMRd，11例（42%）为p53abnl，3例（12%）为NSMP。大无数病例（n=21，81%）的原发性肿瘤和复发性/鼎新性标本的IHC驱逐个致。10例原发性肿瘤分类为MSI-high/MMRd（MLH1/PMS2异质性，MSI-high）的患者中，有1例患者鼎新性和复发性组织标本均MMR IHC平素。有4例MSI-high/MMRd肿瘤的原发性标本存在格外p53 IHC抒发（多种分子特征），而在鼎新性/复发性组织标本中未不雅察到（即鼎新性/复发性组织标本为p53野生型）。除此以外，通过IHC分析的分子特征在原发性和鼎新性/复发性标本之间是一致的。

讨 论

对MEC的挑升议论有限。鉴于这类肿瘤的陌素性，它们时常与其他 “非子宫内膜样” 组织学类型归为一类。本议论敷陈了据咱们所知临床会诊为MEC的最大队伍之一的临床病剃头现和分子特征。MEC的分子分类能够对患者进行风险分层，犀利还能通过克服一些不雅察者间的清贫（如高等别EC组织学的可重复性问题），为改良个性化的患者接头提供机会。在这个队伍议论中，有几个弥留的发现，包括POLE突变率高、MSI-high/MMRd肿瘤中可能存在MMR突变、多种分子特征以及亚克隆窜改。值得正经的是，p53abnl和NSMP肿瘤患者具有相同的不良结局，不外转录组分析突显配置物学互异，可能为互异化赈济议论指明标的。此外，HER2靶向药物正成为EC患者弥留的赈济遴选。在本队伍议论中，咱们不雅察到不管分子类别奈何，HER2 2+和3+肿瘤的比例较高（44.4%）。咱们还强调了在MEC中实验分子分类濒临的几个弥留挑战，包括代表性肿瘤组织块的遴选和分层分类。

先前的议论给与了基于DNA和组织学法子的不同组合来对EC进行分子分类。研讨到MEC肿瘤异质性可能带来的挑战，咱们同期给与了DNA和组织学法子，以捕捉任何可能驱动肿瘤推崇和活动的分子窜改。事实上，高比例的具有多种分子特征的肿瘤、分子检测和组织学检测之间的不一致，以及亚克隆/异质性抒发模式，使得MEC的分子分类驱逐难以解读。22% 的MEC肿瘤存在不啻一种分子窜改，要是不给与完好的分层法子，这些肿瘤可能会被无理分类。在咱们的议论中，具有多种分子特征的肿瘤患者生计率纯粹，这与先前发表的文件一致，辅导不可仅依据p53格外来赈济这些肿瘤。当对代表性肿瘤组织块进行分子和组织学检测时，MMR/MSI不一致率（1.4%）与先前发表的议论临近。p53/TP53不一致率（17%）高于先前文件，不外咱们怀疑这可能是由于本议论中POLE突变型和MSI-high/MMRd肿瘤数目较多所致。此外，MEC肿瘤中亚克隆和/或异质性MMR（22%）以及亚克隆p53（18%）IHC的比例较高。在莫得其他分子窜改的情况下，这些情况先前已被描摹为分别与MSI-high/MMRd和p53突变表型一致。病理大众的意见对于识别格外抒发模式和遴选用于组织检测的代表性肿瘤组织块至关弥留，有助于优化MEC的分子分类。

此外，在碰到异质性肿瘤时，同期给与基于DNA和组织学的法子来捕捉分子格外，可能会有所匡助。

通过给与DNA和组织学法子，咱们能够对MEC进行分层分子分类，分类驱逐与既往针对未经遴选的子宫内膜癌东说念主群的议论有所不同。14% 的肿瘤为POLE突变型（TCGA为7.3%，ProMisE为9%），27% 为MSI-high/MMRd（TCGA为28%，ProMisE为29%），49% 为p53abnl（TCGA为26%，ProMisE为18%），11% 为NSMP（TCGA为39%，ProMisE为45%）。道理的是，MSI-high/MMRd队伍的预后比先前敷陈的要好，先前的议论标明其生计弧线通常与NSMP类别近似。咱们推测这与MEC队伍中可能的MMR突变比例较高（63%）接洽，因为表不雅遗传MMRd与较高的鼎新率和较差的生计率联系。本队伍中MSI-high/MMRd肿瘤患者的生计情况不可用免疫赈济来讲解，因为咱们的议论早于RUBY、NRG-GY018和KEYNOTE-B21锤真金不怕火的实验组暴清晰显耀生计获益之前，莫得患者在提拔环境中接受免疫赈济。MEC不同分子类别之间的东说念主口统计学和临床病理特征相同，独一的显耀互异是复发风险（POLE突变型为0%，MSI-high/MMRd为10.5%，p53abnl为34%，NSMP为37.5%；p=0.047）。这些复发率与先前报说念的分子分类的高等别子宫内膜癌的复发率相同，与临床病理特征无关。在多变量分析中，分子类别（p=0.003）、分期（p<0.001）和提拔赈济（p=0.001）与无进展生计期孤苦联系，而组织学则莫得预后酷爱（p=0.189），辅导分子类别比时势学驱逐更准确地对患者进行风险分层。

其他可通过IHC在临床上温情运用的分子数据，包括ER和HER2，为MEC患者提供了额外的预后信息和赈济携带。22例肿瘤进行了临床ER IHC检测，其中大无数为ER阳性。在4例ER阴性的肿瘤中，复发率为100%，而18例ER阳性的肿瘤复发率为17%。尽管样本量较小，但这与现时的数据酿成了道理的对比，现存数据仅复古ER气象对初级别NSMP肿瘤的预后价值。很大一部分MEC肿瘤的HER2 IHC评分为2-3+，与先前报说念的子宫内膜浆液性癌中的比例极度。最近对PORTEC-3队伍的分析标明，HER2阳性与p53突变气象之间的一致性高于浆液性组织学。此外，在TCGA队伍中，总计ERBB2扩增的肿瘤皆属于高拷贝数组。在咱们的MEC队伍中，HER2阳性并不局限于p53abnl肿瘤。在32例HER2 IHC评分为2-3+的MEC肿瘤中，只好16例（50%）为p53abnl；2例（6%）为POLE突变型，8例（25%）为MSI-high/MMRd，6例（19%）为NSMP。数据标明，在结直肠癌中约37% 的MSI-high/MMRd肿瘤为HER2阳性，但据咱们所知，在EC中并非如斯，PORTEC-3亚组分析中的135例MMRd肿瘤均为HER2阴性。此外，在咱们的MEC肿瘤队伍中，组织学与HER2 IHC评分莫得显耀联系性。在Vermij等东说念主的议论中，作家主张基于分子亚类进行HER2检测，而非基于组织学。鉴于在各式分子和组织学亚型中，HER2阳性率较高，独特是研讨到最近发表的DESTINY锤真金不怕火中，复发性HER2 3+子宫内膜癌抗争体药物偶联物德曲妥珠单抗的缓解率空前，咱们建议对总计MEC进行HER2检测。

天然与仅时势学驱逐比拟，对MEC进行分子分类能更好地进行风险分层，但p53abnl和NSMP队伍的患者具有相同的不良生计结局。咱们对一部分这些肿瘤进行了转录组水平的评估，以更好地长远其生物学活动的互异。全转录组分析标明，p53abnl肿瘤中参与逃幸免疫阻塞（尤其是触及NK细胞机制）和基因组不判辨/突变的基因抒发相对加多。天然这仅仅初步假定，但这些数据不错为基于分子类别的赈济靶点遴选提供布景信息。p53abnl肿瘤可能会从促进NK细胞功能的药物或PARP扼制剂的使用中获益。泛肿瘤TCGA分析暴露，同源重组开采联系基因突变与TP53突变之间存在显耀联系性，这为后者提供了复古。最近的DUO-E锤真金不怕火议论了在晚期/复发性子宫内膜癌中，在免疫赈济和化疗的基础上添加PARP扼制剂守护赈济的着力，但该锤真金不怕火并未纳入p53气象。

MEC肿瘤的鼎新和复发模式进一步复古咱们的假定，即分子特征比时势学驱逐更驱动肿瘤活动。大无数鼎新性/复发性组织样本仅识别出一种组织学类型（17%为子宫内膜样，83%为浆液性或透明细胞）。在26例鼎新性/复发性疾病患者中，96%的病例IHC驱逐代表原发性肿瘤的分子类别。有4例MSI-high/MMRd肿瘤具有多种分子类别特征，原发性肿瘤的p53 IHC格外在鼎新性/复发性标本中未不雅察到。在这4例病例中，原发性肿瘤的p53 IHC格外是亚克隆性的（2）或仅存在于一种组织学类型中（3）。这可能进一步复古了这么一种不雅点，即具有多种分子分类特征的肿瘤活动是由分子层级驱动的，p53突变是错配开采劣势或POLE突变的旁不雅者效应。

高危组织学类型EC的组织学会诊颇具挑战性。会诊清贫始于术前子宫内膜采样，在咱们的队伍中，术前采样仅能准确会诊出33%的MEC患者。在术前未确诊为MEC的病例中，37%被怀疑患有初级别癌，5%被怀疑患有子宫内膜上皮内瘤变/复杂性非典型增生。即便有了最终的病理敷陈可供审查，高等别EC的组织学会诊在不雅察者之间仍存在公认的高互异。天然分子和IHC数据可能提供临床布景信息，但在组织学会诊中依赖传统的IHC记号物时应严慎。在嗅觉具有浆液性组织学因素的MEC肿瘤中，19%的病例p53 IHC呈野生型（图1B），这与先前的数据一致，即只好75%的浆液性肿瘤存在p53/TP53突变。此外，在咱们的议论中，很大一部分这类肿瘤为POLE突变型或MSI-high/MMRd。鉴于咱们的MEC队伍具有独到的分子分类，包括POLE突变和可能的MMR突变比例较高，分子特征可能驱动时势学这一不雅察驱逐无疑复古在风险分层中优先研讨分子类别而非组织学外不雅。有充分的议论标明，POLE突变型肿瘤和MSI-high/MMRd肿瘤均推崇出较高比例的高等别时势，鉴于不雅察者之间的互异，在某些情况下，“混杂”组织学外不雅可能本色上因东说念主而异。事实上，当第二位盲法妇科病理大众以当代视角重新审查咱们临床会诊的MEC病例时，组织学一致率仅为64%。这就激发了一个问题，即分子分类是否能更好地对MEC进行特征描摹，用于会诊、预后和赈济宗旨。

本议论存在一些需要讲解的弥留局限性。开始，也可能是最弥留的小数，纳入的MEC病例局限于来自手术子宫内膜癌数据库的临床会诊病例。近期对EC的毅力和病理评估的变化，或者由不同病理大众进行审查，皆可能导致不同的会诊驱逐，从而使部分病例不适合纳入要领。左证第二位病理大众的盲法审查，咱们队伍中约三分之一的病例可能不会被归类为信得过的MEC。咱们觉得在议论中纳入总计临床会诊的MEC病例（而不是仅纳入经单一病理大众盲法审查阐发的病例）很弥留，因为在高等别子宫内膜癌中，组织学不一致/不雅察者间互异率很高。天然在着实宇宙实验中，对于具有挑战性或意惹情牵的病例可能会接头多位病理大众，但咱们的队伍代表了着实宇宙MEC东说念主群，这些数据最为适用。此外，由于这是一个追念性详情的队伍，咱们无法欺压包括冷缺血时刻、福尔马林固定时刻和组织处理瓜分析前变量。终末，大无数术前子宫内膜标本穷乏可用的组织，这使咱们无法对术前和子宫切除标本进行分子特征分析和比较，而鼎新性/复发性标本的肿瘤组织有限，欺压了咱们在这种情况下进行DNA分析，只可依靠IHC得回分子数据。

总之，MEC是EC中一个独到的队伍，其异质性在曩昔导致基于时势学的会诊逆境。MEC的分子分类天然在实验历程中存在挑战，但与仅组织学分类比拟，能为患者提供更好的风险分层。即使对于那些生计结局较差的患者，不同分子类别之间的生物学互异也可能鞭策靶向赈济的发展。不同分子类别的这些肿瘤具有较高的HER2阳性率，在HER2靶向赈济时期，这是一个新颖且令东说念主英勇的发现。

参考文件：

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